sábado, 21 de março de 2015

O LABORATÓRIO, O DIABETES E O PACIENTE QUE USA ESTATINAS

O jornal Folha de São Paulo publicou em 12-03-2015 um artigo sobre o risco do surgimento de diabetes em pacientes que utilizam Estatinas no combate ao colesterol. Vamos deixar algumas considerações importantes sobre o medicamento e o diagnóstico de diabetes. Anteriormente, em 28 de Fevereiro de 2012, o FDA (Food and Drug Administration) anunciou importantes advertências de segurança sobre a as bulas de estatinas, alertando para uma possível associação entre estes medicamentos e aumento da hemoglobina glicosilada (HbA1c) e da glicemia em jejum, que são fatores importantes no diagnóstico do diabetes.

Estatinas

São drogas utilizadas no combate ao aumento do LDL-c (colesterol LDL) ou ao desenvolvimento de doenças de ordem lipídica, chamadas dislipidemias. Estas drogas (Lovastatina, Sinvastatina, Pravastatina, Atorvastatina, Fluvastatina e Cerivastatina) possuem a capacidade de reduzir a síntese de colesterol hepático. Seu mecanismo é o de promover sistematicamente a redução de uma enzima envolvida nesta síntese, chamada de HMG-CoA-redutase. A função desta enzima é a de catalizar a conversão de HMG-CoA em ácido mevalônico, um precursor da síntese do colesterol no fígado. Também, com a redução da síntese de colesterol hepático, há aumento da síntese de proteínas que atuam como receptores de LDL colesterol, na superfície da célula hepática. Estes receptores fazem com que o LDL seja 'recolhido' pelo hepatócito, num processo denominado de "clearence" hepático de LDL. Claro que existem algumas reações adversas das estatinas, que com uma dose ajustada, podem ser amenizadas. A Lovastatina, por exemplo, está associada à toxicidade hepática verificada pelo aumento das transaminases hepáticas. O aumento da creatinofosfoquinase pode ser interpretado como decorrente de lesão muscular. Há importante efeito das estatinas no componente inflamatório relacionado à formação de placa aterosclerótica. A lovastatina, sinvastatina e a fluvastatina demostraram inibir a migração de células musculares lisas, que ajudam a melhorar o componente fibrótico e a inflamação desta placa. Também, há interferência das estatinas na hemostasia/trombose, mostrando que a sinvastatina e a pravastatina atuam na redução da oxidação do LDL.

Inflamação - Fisiopatologia da Aterosclerose

Transcrevo uma parte do texto do trabalho de Casella Filho et. al., Rev Bras Cardiol Invas 2003; 11(3): 14-19., a fisiopatologia da aterosclerose, muito bem elaborada, explicando todo o processo.

"No processo aterogênico há expressão de várias moléculas de adesão na superfície de células endoteliais, sendo que estas moléculas modulam a interação do endotélio vascular com os leucócitos e que este recrutamento de leucócitos mononucleares para a camada íntima dos vasos é um evento celular precoce que ocorre no ateroma em formação. Assim, após a ativação leucocitária, moléculas endoteliais, tais como as de adesão intercelular (ICAM-1 e ICAM- 2) e a de adesão da célula vascular (VCAM-1), começam a participar do processo de ativação inflamatória, podendo inclusive serem utilizadas como marcadoras do processo inflamatório. Estas moléculas permitem adesão estável dos leucócitos e sua subseqüente passagem pela camada de células endoteliais. Também, em casos de estresse oxidativo, a modificação de lipoproteínas na parede vascular pode gerar citocinas que induzem a expressão de moléculas de adesão, incluindo a VCAM-1. Os leucócitos mononucleares após entrarem no ateroma nascente, por meio de adesão às células endoteliais e penetração na camada íntima por diapedese entre as junções intercelulares, iniciam a captação de lípides modificados, principalmente o LDL-oxidado pelas espécies reativas de oxigênio (EROS), produzido pelo estresse oxidativo, e se transformam em células espumosas. Entretanto, este acúmulo de macrófagos dentro da camada íntima significa um primeiro estágio, que predispõe à progressão do ateroma e à evolução para uma placa mais fibrosa e, eventualmente, mais complicada, que pode ocasionar conseqüências clínicas. As estrias gordurosas observadas nos estágios iniciais da doença, e que traduzem o acúmulo de células espumosas, podem ser reversíveis e não causarem repercussões clínicas. A oxidação de lipoproteínas, como o LDL-C, constitui um fator de risco importante para inflamação no processo aterosclerótico. Tal fato pode ser comprovado em vários estudos clínicos, que evidenciaram nível significantemente elevado destas moléculas em casos de infarto agudo do miocárdio. Entre as alterações causadas pela presença de LDL-oxidado está também a produção de interleucina- 1 (IL-1), que estimula a migração e proliferação das células musculares lisas da camada média arterial. Estas, ao migrarem para a íntima, passam a produzir não só citocinas e fatores de crescimento, como também a matriz extracelular que formará parte da capa fibrosa da placa aterosclerótica madura."

Estatinas e Diabetes

A melhor explicação clínica para o assunto, foi elaborada pela American College Cardiology, segundo as implicações apontadas pelo FDA, citadas no início do texto. Abaixo transcrevo o texto do ACC (Statins and Diabetes: Rethinking the Data - Camille Michael Minder, MD; Raul D. Santos, MD, PhD; Roger S. Blumenthal, MD).

"O FDA menciona especificamente dados do estudo JUPITER para justificar as mudanças nas bulas de segurança. O JUPITER tem particular importância uma vez que é o maior estudo de prevenção primária com estatinas até a presente data, tendo randomizado 17.802 indivíduos sem doença cardiovascular ou diabetes prévios para o tratamento com rosuvastatina 20mg por dia ou placebo. O estudo foi interrompido precocemente quando a análise preliminar mostrou uma redução de 44% no desfecho primário nos pacientes em uso da rosuvastatina (HR 0,56; IC 95% 0,46-0,69). Um resultado inesperado do JUPITER foi o aumento de 26% (OR 1,26, IC 95% 1,04-1,51) no relato médico de diabetes de início recente em pacientes que receberam a medicação.


Embora o aumento no desenvolvimento de diabetes no estudo JUPITER seja surpreendente, existem várias ressalvas no desenho do estudo que limita a generalização dos resultados. Primeiro, os indivíduos do JUPITER são descritos como "aparentemente saudáveis", no entanto, um número significativo de participantes tinha síndrome metabólica de base (~ 40% em ambos os braços do estudo), e 77% dos pacientes do braço da rosuvastatina apresentavam glicemia de jejum alterada no início do estudo. Além disso, a HbA1c inicial média em ambos os braços deste ensaio clínico foi de 5,7% - nível que a Associação Americana de Diabetes (ADA) utiliza para identificar "os indivíduos com alto risco para desenvolver diabetes no futuro", comumente referido como “pré-diabéticos”(4). Intolerância à glicose, HbA1c elevada, síndrome metabólica e proteína C-reativa (PCR) elevada são fatores de risco para desenvolver diabetes, colocando, assim, a população do estudo JUPITER como de alto risco para surgimento de diabetes, independentemente de terem ou não recebido tratamento com estatina.Uma das principais limitações dos dados do JUPITER que deve ser levada em consideração é o fato de que não houve um protocolo padronizado para verificar a detecção de novos casos de diabetes. Além disso, o surgimento de diabetes não foi adjudicado pelo comitê de desfecho clínico. Esta falta de protocolos de triagem pré-especificados poderia explicar a diferença nas taxas de surgimento de diabetes nos dois braços do estudo. Dados do JUPITER também podem ser enviesados pelos resultados de testes frequentes e/ou rastreamento que sabidamente ocorrem em pacientes de protocolos de estudos.A existência desses vieses é evidente nos dados discordantes deste ensaio. Por exemplo, houve um aumento de diabetes relatado e valores medianos de HbA1c (5,9% no grupo rosuvastatina e 5,8% no grupo placebo, respectivamente, p=0,001) em 24 meses de estudo, apesar de aferições especificadas pelo protocolo não terem mostrado nenhuma diferença significativa na glicemia em jejum (98 mg/dL em ambos os grupos, p=0,12) ou surgimento de glicosúria (36 versus 32 pacientes nos grupos rosuvastatina e placebo, respectivamente, p=0,64). Devido a essas limitações no desenho do estudo, devemos lembrar que os dados do JUPITER indicam uma associação entre a rosuvastatina e o surgimento de diabetes, mas não demonstram causalidade.Uma metanálise posterior de Sattar e colaboradores, em 2010, procurou caracterizar ainda mais a associação entre o surgimento de diabetes e a terapia com estatina reunindo dados publicados e não publicados de 91.140 pacientes de 13 ensaios clínicos randomizados (ECR), incluindo JUPITER. Comparado com os controles correspodentes, os pacientes tratados com estatinas tiveram um risco 9% maior (OR 1,09; IC 95% 1,02-1,17) de desenvolver diabetes, com pouca heterogeneidade entre os ensaios (I2 = 11%). Estes dados corroboram uma metanálise menor de 2009 que mostrava um aumento de 13% no risco de surgimento de diabetes em pacientes tratados com estatinas (RR 1,13, IC 95% 1,03-1,23).Dos estudos incluídos na metanálise de Sattar e cols, seis deles (HPS, JUPITER, CORONA, MEGA, AFCAPS / TexCAPS, 4S) baseiam-se parcial ou totalmente em dados de relatos médicos não-padronizados como meio de determinação de diabetes incidental. Curiosamente, quando os investigadores analisaram apenas os estudos utilizando as medidas pré-especificadas de glicemia de jejum para diagnosticarem diabetes (n=75.033), o risco de surgimento de diabetes foi atenuado e não atingiu significância estatística (OR 1,07; IC 95% 0,97-1,17; I2=32%). De modo similar ao estudo JUPITER, os dados de Sattar e cols indicam uma associação entre desenvolvimento de diabetes e terapia com estatina sem oferecer uma prova de causalidade.


Na sua comunicação online de segurança, funcionários do FDA também aludem a diferenças no risco de hiperglicemia associados com altas doses de estatinas em comparação com doses terapêuticas moderadas. Eles citam dados do PROVE-IT TIMI 22 que randomizou 4.162 pacientes com síndrome coronariana aguda para o tratamento com dose moderada de estatina (pravastatina 40 mg por dia) ou dose intensiva (atorvastatina 80 mg por dia). Em uma análise post-hoc, Sabatine e cols observaram um aumento maior nos valores de HbA1c em pacientes tratados com atorvastatina, quando comparados com os que usaram a pravastatina (aumento de 0,37% versus 0,18%, respectivamente). Os pacientes tratados com atorvastatina também tiveram um risco aumentado de desenvolver uma HbA1C >6%, em comparação com o grupo pravastatina (RR 1,84; IC 95% 1,52-2,22). Uma posterior meta-análise de 5 ECRs, elaborada por Preiss e cols, demonstrou um risco 12% maior (OR 1,12; IC 95% 1,04-1,22; I2 = 0%) de surgimento de diabetes associado com doses maiores de estatinas, em comparação com doses moderadas. Mais uma vez, achados em ambos os estudos citados são limitados uma vez que o diabetes não foi rigorosamente rastreado em todos os participantes incluídos."

Não dá pra dizer inequivocamente que diabetes também possa ser oriunda de uso de estatinas, porém, um acompanhamento constante de enzimas hepáticas (TGO, TGP, GGT, CPK, LDH), do Colesterol total e suas frações, da Glicemia de jejum e da Hemoglobina Glicada não podem ser ignoradas. Quanto mais afinada e atualizada a metodologia de análise destes parâmetros, melhor para estreitar as observações a respeito do assunto.


Referências

HENRY, JB - Diagnósticos clínicos e tratamentos por métodos laboratoriais, 20ª. Ed. 2008.

SILVA, P - Farmacologia - 7ª. Ed. 2006.

CASELLA FILHO, A.- Rev Bras Cardiol Invas 11(3): 14-19, 2003.

Food and Drug Administration. FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugs.
Internet. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm. 2015 [cited 2015 Mar. 1]